Pipéroxane

Identification
Pipéroxane

Nom UICPA	1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-ylméthyl)pipéridine
Synonymes	933 F, Bénodaïne
N^o CAS	59-39-2
Code ATC	C02CA R06AE
PubChem	6040
SMILES	O1c3c(OC(C1)CN2CCCCC2)cccc3 PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=1/C14H19NO2/c1-4-8-15(9-5-1)10-12-11-16-13-6-2-3-7-14(13)17-12/h2-3,6-7,12H,1,4-5,8-11H2 InChIKey : LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYAL Std. InChI : vue 3D InChI=1S/C14H19NO2/c1-4-8-15(9-5-1)10-12-11-16-13-6-2-3-7-14(13)17-12/h2-3,6-7,12H,1,4-5,8-11H2 Std. InChIKey : LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N
Propriétés chimiques
Formule	C₁₄H₁₉NO₂ [Isomères]
Masse molaire^[1]	233,306 2 ± 0,013 3 g/mol C 72,07 %, H 8,21 %, N 6 %, O 13,72 %, 233.31 g/mol
Écotoxicologie
DL₅₀	175 mg·kg^-1 (Souris, i.p.)^[2] 35 mg·kg^-1 (Lapin, i.v.)^[2]
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique	Alpha-bloquant Antihistaminique

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Le pipéroxane est le premier médicament antihistaminique jamais découvert.

Stéréochimie

Le pipéroxane possède un atome de carbone chiral, le carbone 2 en α d'un oxygène et en connexion avec le méthylène qui porte aussi la pipéridine. Le pipéroxane se présente donc sous la forme d'une paire d'énantiomères : le (2R)-pipéroxane et le (2S)-pipéroxane.

Histoire

La découverte

Dérivé du benzodioxane, le pipéroxane est synthétisé au début des années 1930 à l’Institut Pasteur sous le nom de 933 F par Ernest Fourneau^[3], qui l’étudie d’abord comme α-bloquant des récepteurs de l’adrénaline. En 1933, Fourneau et Daniel Bovet démontrent qu’il agit également, chez le cochon d’Inde, comme antagoniste du spasme bronchique induit par l’histamine^[4]^,^[5] et, en 1937, Bovet et Anne-Marie Staub décrivent l’action antihistaminique du 1571 F, un dérivé du diaminéthylène^[6]^,^[7]. C'est, entre autres, pour ces contributions que Daniel Bovet obtiendra le prix Nobel en 1957.

Les prolongements

En remplaçant par NH ou par NR l’oxygène des molécules d’abord étudiées, Anne-Marie Staub donne dans sa thèse de 1939 une première extension aux substances douées d’activité antihistaminique^[8]. À partir des découvertes exposées dans cette thèse, de nombreux corps diaminés sont préparés par Jean-Pierre Fourneau, le fils d’Ernest, et Yvonne de Lestrange dans le laboratoire de chimie thérapeutique de l'Institut Pasteur^[9].

Mais à cause de leur toxicité, ces substances aux résultats physiologiques pourtant remarquables restent trop peu maniables. Les études sont donc poursuivies à partir de la molécule initiale, le 1571 F, tant chez Rhône-Poulenc qu’à l’étranger où un palier très important est encore franchi en 1948 par les Américains Tilford, Shelton et van Campen^[10], qui décrivent des molécules dont certaines protègent contre jusqu’à trois cents doses mortelles d’histamine introduites par voie intraveineuse.

Notes et références

↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
↑ ^{a et b} (en) « Pipéroxane », sur ChemIDplus, consulté le 2 décembre 2010
↑ Yves Cohen, Pharmacologie, Masson et C^ie, coll. « Abrégés de pharmacie », 2008, 6^e éd., p. 249.
↑ « Recherches sur l’action sympathicolytique de nouveaux dérivés du dioxane », C. r. séances Soc. biol. fil., vol. 113,‎ 1933, p. 388 (résumé).
↑ « Recherches sur l'action sympathicolytique d’un nouveau dérivé du dioxane », Arch. int. pharmacodyn. ther., vol. 46,‎ 15 octobre 1933, p. 178-191 (ISSN 0003-9780, résumé).
↑ « Action protectrice des éthers phénoliques au cours de l'intoxication histaminique », C. r. séances Soc. biol. fil., vol. 124,‎ 1937, p. 547-549.
↑ « Action de la thymoxyéthyldiéthylamine (929 F) et des éthers phénoliques sur le choc anaphylactique du cobaye », C. r. Soc. biol., vol. 125,‎ 1937, p. 818-823.
↑ Anne-Marie Staub, Recherches sur quelques bases synthétiques antagonistes de l’histamine (thèse présentée pour obtenir le grade de docteur en sciences naturelles (série A. 1898, n° 2765)), Paris, université de Paris, faculté des sciences, 1939, 87 p. (OCLC 491498796).
« Sauf erreur, c’est dans sa thèse que figure le mot « antihistaminique » pour la première fois, le mot « histaminolytique » ayant été antérieurement utilisé par Bovet et M^lle Staub. » Marcel Delépine, Ernest Fourneau (1872-1949) : Sa vie, son œuvre, Masson et C^ie, 1949, p. 71.
↑ (en) « Dérivés de la N-phényléthylènediamine », Bull. Soc. chim. Fr., vol. 14, n^os 9-10,‎ 1947, p. 827-838.
↑ (en) Charles H. Tilford, Robert S. Shelton et Marcus G. van Campen jeune, « Histamine Antagonists : Basically Substituted Pyridine Derivatives », Journal of the American Chemical Society, vol. 70,‎ 1948, p. 4001-4009 (DOI 10.1021/ja01192a010).