POLG

POLG
Azonosítók
JelPOLG
Entrez5428
OMIM174763
RefSeqNM_002693
PDB3IKM
Egyéb adatok
Lokusz15. krom. q26.1

Az 1. DNS-polimeráz γ-alegység a POLG gén által kódolt enzim.[1] A mitokondriális DNS-polimeráz γ heterotrimer, egy katalitikus egységből és két kiegészítő egység homodimerjéből áll. A kódolt fehérje a DNS-polimeráz katalitikus egysége. A mutációk tünetei közt szerepelnek az 1. típusú mitokondriális DNS-deléciós progresszív külső oftalmoplégia, az érzőideg-ataxiás neuropátiás dizartria és oftalmoparézis (SANDO), az Alpers–Huttenlocher-szindróma (AHS) és a mitokondriális neurogasztrointesztinális enkefalopátia (MNGIE).[2]

Szerkezet

A POLG a 15. kromoszóma q karján a 26.1-es helyen található, és 23 exont tartalmaz. A POLG gén 140 kDa-os, 1239 aminosavból álló fehérjét kódol.[3] A gén által kódolt POLG a DNS-polimerázok A-családjának tagja. Mitokondriális polimeráz Mg2+ kofaktorral, 15 fordulóval, 52 β-redővel és 39 α-hélixszel.[4][5] A POLG N-terminális, feltehetően polimorf poliglutamin-sorozatot tartalmaz. Két azonos fehérjét kódoló átiratvariáns ismert e génhez.[2]

Funkció

A POLG a mitokondriális DNS-polimeráz γ katalitikus alegységét kódoló gén.[2] A humán POLG-cDNS és -gén klónozás után a 15q26 sávra lett leképezve.[6] Eukarióta sejtekben a mitokondriális DNS-t a DNS-polimeráz γ trimer fehérjekomplex replikálja, mely egy katalitikus egységből és egy 55 kDa-os kiegészítő dimerből áll, melyet a POLG2 gén kódol.[7] A katalitikus alegység 3 enzimaktivitást tartalmaz: egy DNS-polimeráz-, egy hibás nukeotidokat ellenőrző 3’–5’-exonukleáz- és egy báziseltávolításos javításhoz szükséges 5’-dRP-liáz-aktivitást.

Katalitikus aktivitás

Dezoxiribonukleozid-trifoszfát + DNS(n) → difoszfát + DNS(n+1).[4][5]

Klinikai jelentőség

A POLG gén mutációi számos mitokondriális betegséget okoznak, ilyenek például az 1-es típusú mitokondriális DNS-deléciós progresszív külső oftalmoplégia, az érzőideg-ataxiás neuropátiás dizartria és oftalmoparézis (SANDO), az Alpers–Huttenlocher-szindróma (AHS) és a mitokondriális neurogasztrointesztinális enkefalopátia.[2] A patogén változatok tünetei fatális kongenitális miopátia, gasztrointesztinális pszeudoobstrukció és gyermekkori fatális májelégtelenség.[8][9] A POLG kódoló szakaszainak mutációi és a megfelelő betegségek elérhetők a Human DNA Polymerase Gamma Mutation Database-ben.

A Polg-heterozigóta egerek pontatlanul tudják csak mitokondriális DNS-üket replikálni, így 500-szor nagyobb a mutációk valószínűsége, mint a normál egerekben. Ezek nem mutatnak jelentősen gyorsult öregedést, így a mitokondriális mutációk nem a természetes öregedés okai.[10]

A POLG1 betegségokozó mutációi és variánsai elősegítik a tumorigenezist és csökkentik az oxidatív foszforilációt.[11]

Kölcsönhatások

A POLG-nek 50 biner fehérje-fehérje kölcsönhatása van, ebből 32 kokomplex-kölcsönhatás. A POLG2-vel együtt alkotja a DNS-polimeráz γ-t, ezenkívül a DLG4-gyel, a TP53-mal és a SOD2-vel is kölcsönhat.[12]

Jegyzetek

  1. ↑ Zullo SJ, Butler L, Zahorchak RJ, Macville M, Wilkes C, Merril CR (1998. március 1.). „Localization by fluorescence in situ hybridization (FISH) of human mitochondrial polymerase gamma (POLG) to human chromosome band 15q24-->q26, and of mouse mitochondrial polymerase gamma (Polg) to mouse chromosome band 7E, with confirmation by direct sequence analysis of bacterial artificial chromosomes (BACs)”. Cytogenetics and Cell Genetics 78 (3–4), 281–4. o. DOI:10.1159/000134672. PMID 9465903.  
  2. ↑ a b c d Entrez Gene: POLG polymerase (DNA directed), gamma, catalytic subunitPublic Domain Ez a cikk ebből a forrásból származó szöveget tartalmaz, amely közkincs.
  3. ↑ Yao, Daniel: Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB) — Protein Information. amino.heartproteome.org . [2018. augusztus 29-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2018. augusztus 28.), Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J, Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (2013. október 1.). „Integration of cardiac proteome biology and medicine by a specialized knowledgebase”. Circulation Research 113 (9), 1043–53. o. DOI:10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMID 23965338.  
  4. ↑ a b POLG - DNA polymerase subunit gamma-1 - Homo sapiens (Human) - POLG gene & protein (angol nyelven). www.uniprot.org . (Hozzáférés: 2018. augusztus 28.)
  5. ↑ a b (2017. január 1.) „UniProt: the universal protein knowledgebase”. Nucleic Acids Research 45 (D1), D158–D169. o. DOI:10.1093/nar/gkw1099. PMID 27899622.  
  6. ↑ Ropp PA, Copeland WC (1996. szeptember 1.). „Cloning and characterization of the human mitochondrial DNA polymerase, DNA polymerase gamma”. Genomics 36 (3), 449–58. o. DOI:10.1006/geno.1996.0490. PMID 8884268.  
  7. ↑ Graziewicz MA, Longley MJ, Copeland WC (2006. február 1.). „DNA polymerase gamma in mitochondrial DNA replication and repair”. Chemical Reviews 106 (2), 383–405. o. DOI:10.1021/cr040463d. PMID 16464011.  
  8. ↑ Giordano C, Powell H, Leopizzi M, De Curtis M, de Curtis M, Travaglini C, Sebastiani M, Gallo P, Taylor RW, d'Amati G (2009. március 1.). „Fatal congenital myopathy and gastrointestinal pseudo-obstruction due to POLG1 mutations”. Neurology 72 (12), 1103–5. o. DOI:10.1212/01.wnl.0000345002.47396.e1. PMID 19307547.  
  9. ↑ Müller-Höcker J, Horvath R, Schäfer S, Hessel H, Müller-Felber W, Kühr J, Copeland WC, Seibel P (2011. február 1.). „Mitochondrial DNA depletion and fatal infantile hepatic failure due to mutations in the mitochondrial polymerase γ (POLG) gene: a combined morphological/enzyme histochemical and immunocytochemical/biochemical and molecular genetic study”. Journal of Cellular and Molecular Medicine 15 (2), 445–56. o. DOI:10.1111/j.1582-4934.2009.00819.x. PMID 19538466.  
  10. ↑ Vermulst M, Bielas JH, Kujoth GC, Ladiges WC, Rabinovitch PS, Prolla TA, Loeb LA (2007. április 1.). „Mitochondrial point mutations do not limit the natural lifespan of mice”. Nature Genetics 39 (4), 540–3. o. DOI:10.1038/ng1988. PMID 17334366.  
  11. ↑ Singh B, Owens KM, Bajpai P, Desouki MM, Srinivsasainagendra V, Tiwari HK, Singh KK (2015. október 15.). „Mitochondrial DNA Polymerase POLG1 Disease Mutations and Germline Variants Promote Tumorigenic Properties”. PLoS ONE 10 (10), e0139846. o. DOI:10.1016/journal.pone.0139846. PMID 26468652.  
  12. ↑ 50 binary interactions found for search term POLG. IntAct Molecular Interaction Database. EMBL-EBI. (Hozzáférés: 2018. augusztus 29.)

Fordítás

Ez a szócikk részben vagy egészben a POLG című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

  • Graziewicz MA, Longley MJ, Copeland WC (2006. február 1.). „DNA polymerase gamma in mitochondrial DNA replication and repair”. Chemical Reviews 106 (2), 383–405. o. DOI:10.1021/cr040463d. PMID 16464011.  
  • Hudson G, Chinnery PF (2006. október 1.). „Mitochondrial DNA polymerase-gamma and human disease”. Human Molecular Genetics 15 Spec No 2, R244-52. o. DOI:10.1093/hmg/ddl233. PMID 16987890.  
  • Lestienne P (1987. augusztus 1.). „Evidence for a direct role of the DNA polymerase gamma in the replication of the human mitochondrial DNA in vitro”. Biochemical and Biophysical Research Communications 146 (3), 1146–53. o. DOI:10.1016/0006-291X(87)90767-4. PMID 3619920.  
  • Ropp PA, Copeland WC (1996. szeptember 1.). „Cloning and characterization of the human mitochondrial DNA polymerase, DNA polymerase gamma”. Genomics 36 (3), 449–58. o. DOI:10.1006/geno.1996.0490. PMID 8884268.  
  • Lecrenier N, Van Der Bruggen P, Foury F (1997. január 1.). „Mitochondrial DNA polymerases from yeast to man: a new family of polymerases”. Gene 185 (1), 147–52. o. DOI:10.1016/S0378-1119(96)00663-4. PMID 9034326.  
  • Walker RL, Anziano P, Meltzer PS (1997. március 1.). „A PAC containing the human mitochondrial DNA polymerase gamma gene (POLG) maps to chromosome 15q25”. Genomics 40 (2), 376–8. o. DOI:10.1006/geno.1996.4580. PMID 9119411.  
  • Kapsa RM, Quigley AF, Han TF, Jean-Francois MJ, Vaughan P, Byrne E (1998. október 1.). „mtDNA replicative potential remains constant during ageing: polymerase gamma activity does not correlate with age related cytochrome oxidase activity decline in platelets”. Nucleic Acids Research 26 (19), 4365–73. o. DOI:10.1093/nar/26.19.4365. PMID 9742236.  
  • Spelbrink JN, Toivonen JM, Hakkaart GA, Kurkela JM, Cooper HM, Lehtinen SK, Lecrenier N, Back JW, Speijer D, Foury F, Jacobs HT (2000. augusztus 1.). „In vivo functional analysis of the human mitochondrial DNA polymerase POLG expressed in cultured human cells”. The Journal of Biological Chemistry 275 (32), 24818–28. o. DOI:10.1074/jbc.M000559200. PMID 10827171.  
  • Van Goethem G, Dermaut B, Löfgren A, Martin JJ, Van Broeckhoven C (2001. július 1.). „Mutation of POLG is associated with progressive external ophthalmoplegia characterized by mtDNA deletions”. Nature Genetics 28 (3), 211–2. o. DOI:10.1038/90034. PMID 11431686.  
  • Hirano M, DiMauro S (2001. december 1.). „ANT1, Twinkle, POLG, and TP: new genes open our eyes to ophthalmoplegia”. Neurology 57 (12), 2163–5. o. DOI:10.1212/wnl.57.12.2163. PMID 11756592.  
  • Ponamarev MV, Longley MJ, Nguyen D, Kunkel TA, Copeland WC (2002. május 1.). „Active site mutation in DNA polymerase gamma associated with progressive external ophthalmoplegia causes error-prone DNA synthesis”. The Journal of Biological Chemistry 277 (18), 15225–8. o. DOI:10.1074/jbc.C200100200. PMID 11897778.  
  • Nitanai Y, Satow Y, Adachi H, Tsujimoto M (2002. augusztus 1.). „Crystal structure of human renal dipeptidase involved in beta-lactam hydrolysis”. Journal of Molecular Biology 321 (2), 177–84. o. DOI:10.1016/S0022-2836(02)00632-0. PMID 12144777.  
  • Lamantea E, Tiranti V, Bordoni A, Toscano A, Bono F, Servidei S, Papadimitriou A, Spelbrink H, Silvestri L, Casari G, Comi GP, Zeviani M (2002. augusztus 1.). „Mutations of mitochondrial DNA polymerase gammaA are a frequent cause of autosomal dominant or recessive progressive external ophthalmoplegia”. Annals of Neurology 52 (2), 211–9. o. DOI:10.1002/ana.10278. PMID 12210792.  
  • Van Goethem G, Martin JJ, Dermaut B, Löfgren A, Wibail A, Ververken D, Tack P, Dehaene I, Van Zandijcke M, Moonen M, Ceuterick C, De Jonghe P, Van Broeckhoven C (2003. február 1.). „Recessive POLG mutations presenting with sensory and ataxic neuropathy in compound heterozygote patients with progressive external ophthalmoplegia”. Neuromuscular Disorders 13 (2), 133–42. o. DOI:10.1016/S0960-8966(02)00216-X. PMID 12565911.  
  • Jazayeri M, Andreyev A, Will Y, Ward M, Anderson CM, Clevenger W (2003. március 1.). „Inducible expression of a dominant negative DNA polymerase-gamma depletes mitochondrial DNA and produces a rho0 phenotype”. The Journal of Biological Chemistry 278 (11), 9823–30. o. DOI:10.1074/jbc.M211730200. PMID 12645575.  
  • Garrido N, Griparic L, Jokitalo E, Wartiovaara J, van der Bliek AM, Spelbrink JN (2003. április 1.). „Composition and dynamics of human mitochondrial nucleoids”. Molecular Biology of the Cell 14 (4), 1583–96. o. DOI:10.1091/mbc.E02-07-0399. PMID 12686611.  
  • Agostino A, Valletta L, Chinnery PF, Ferrari G, Carrara F, Taylor RW, Schaefer AM, Turnbull DM, Tiranti V, Zeviani M (2003. április 1.). „Mutations of ANT1, Twinkle, and POLG1 in sporadic progressive external ophthalmoplegia (PEO)”. Neurology 60 (8), 1354–6. o. DOI:10.1212/01.wnl.0000056088.09408.3c. PMID 12707443.  
  • Van Goethem G, Schwartz M, Löfgren A, Dermaut B, Van Broeckhoven C, Vissing J (2003. július 1.). „Novel POLG mutations in progressive external ophthalmoplegia mimicking mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy”. European Journal of Human Genetics 11 (7), 547–9. o. DOI:10.1038/sj.ejhg.5201002. PMID 12825077.  
  • Zullo SJ, Butler L, Zahorchak RJ, Macville M, Wilkes C, Merril CR (1998. március 1.). „Localization by fluorescence in situ hybridization (FISH) of human mitochondrial polymerase gamma (POLG) to human chromosome band 15q24-->q26, and of mouse mitochondrial polymerase gamma (Polg) to mouse chromosome band 7E, with confirmation by direct sequence analysis of bacterial artificial chromosomes (BACs)”. Cytogenetics and Cell Genetics 78 (3–4), 281–4. o. DOI:10.1159/000134672. PMID 9465903.  
  • GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on POLG-Related Disorders
 Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek, nem minősülnek orvosi szakvéleménynek, nem pótolják az orvosi kivizsgálást és kezelést.
A cikk tartalmát a Wikipédia önkéntes szerkesztői alakítják ki, és bármikor módosulhat.
  • Orvostudomány Orvostudományi portál • összefoglaló, színes tartalomajánló lap