Reazione di Appel

La reazione di Appel è una reazione usata in sintesi organica per convertire alcoli in organocloruri usando trifenilfosfina e tetraclorometano.^[1] Se si utilizza tetrabromometano o bromo come fonte di alogeno si ottengono organobromuri, mentre se si impiega il tetraiodometano o lo iodio si ottengono organoioduri. La reazione prende il nome da Rolf Appel (1921-2012), autore di numerose ricerche in questo campo,^[2] anche se la reazione era già nota in precedenza.^[3]

Aspetti negativi della reazione sono l'uso di agenti alogenanti tossici e la necessità di separare il prodotto organico dai sottoprodotti organofosforici concomitanti.^[5] Inoltre la reazione è tipicamente stechiometrica e caratterizzata da scarsa economia atomica. Tuttavia il reagente fosforico può essere impiegato in quantità catalitica,^[4]^[6] ed è stata descritta anche una modifica che rende più sostenibile la reazione eliminando i solventi clorurati.^[7] Difatti, l'uso di questa reazione sta diventando meno comune, a causa delle restrizioni sul tetracloruro di carbonio previste dal protocollo di Montreal.

Meccanismo

La reazione di Appel inizia con la formazione del sale di fosfonio 3, che si pensa formi una coppia ionica con 4,^[8] e non possa quindi dare alfa-eliminazione per formare il diclorocarbene. La deprotonazione dell'alcol rilascia cloroformio e fornisce l'alcossido 5. La sostituzione nucleofila del cloruro da parte dell'alcossido porta all'intermedio 7. L'alogenuro reagisce con un meccanismo S_N2 con alcoli primari e secondari formando l'alogenuro alchilico 8 e ossido di trifenilfosfina. Gli alcoli terziari formano i prodotti 6 e 7 con un meccanismo S_N1.

La forza trainante di questa e altre reazioni simili è la formazione del forte legame doppio P=O.^[2] La reazione di Appel è simile alla reazione di Mitsunobu, che converte alcoli in esteri sfruttando un nucleofilo, un composto organofosforico come accettore di ossido, e un azocomposto come accettore di idrogeno.^[9]

Un uso illustrativo della reazione di Appel è la clorurazione del geraniolo a cloruro di geranile.^[10]

Modifiche

La reazione di Appel è efficace anche sugli acidi carbossilici; è stata utilizzata per convertirli in ossazoline, oxazine e tiazoline.^[11]

Note

^ Appel 1975
^ ^a ^b van Kalkeren et al. 2013
^ Downie et al. 1966
^ ^a ^b Denton et al. 2011
^ Cadogan 1979
^ van Kalkeren et al. 2011
^ Jordan et al. 2020
^ Wang 2010
^ Smith e March 2007
^ (EN) Organic Syntheses, vol. 54, DOI:10.15227/orgsyn.054.0063, https://oadoi.org/10.15227/orgsyn.054.0063 Titolo mancante per url doi (aiuto).
^ Helmut Vorbrüggen e Krolikiewicz, Konrad, A simple synthesis of Δ2-oxazines, Δ2-oxazines, Δ2-thiazolines and 2-substituted benzoxazoles, in Tetrahedron, vol. 49, n. 41, gennaio 1993, pp. 9353–9372, DOI:10.1016/0040-4020(93)80021-K.

Bibliografia

(EN) R. Appel, Tertiary Phosphane/Tetrachloromethane, a Versatile Reagent for Chlorination, Dehydration, and P-N Linkage, in Angew. Chem. Int. Ed., vol. 14, n. 12, 1975, pp. 801–811, DOI:10.1002/anie.197508011.
(EN) J. I. G. Cadogan (a cura di), Organophosphorus Reagents in Organic Synthesis, London, Academic Press, 1979, ISBN 978-0-12-154350-1.
(EN) R. M. Denton, J. An, B. Adeniran, A. J. Blake e altri, Catalytic Phosphorus(V)-Mediated Nucleophilic Substitution Reactions: Development of a Catalytic Appel Reaction, in J. Org. Chem., vol. 76, n. 16, 2011, pp. 6749–6767, DOI:10.1021/jo201085r.
(EN) I. M. Downie, J. B. Holmes e J. B. Lee, Preparation of Alkyl Chlorides Under Mild Conditions, in Chem. Ind. (London), 1966, pp. 900.
(EN) A. Jordan, R. M. Denton e H. F. Sneddon, Development of a More Sustainable Appel Reaction, in ACS Sustainable Chem. Eng., vol. 8, n. 5, 2020, pp. 2300–2309, DOI:10.1021/acssuschemeng.9b07069.
(EN) M. B. Smith e J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 6ª ed., Hoboken, Wiley, 2007, ISBN 978-0-471-72091-1.
(EN) H. A. van Kalkeren, S. H. A. M. Leenders, C. R. A. Hommersom, F. P. J. T. Rutjes e F. L. van Delft, In Situ Phosphine Oxide Reduction: A Catalytic Appel Reaction, in Chem. Eur. J., vol. 17, n. 40, 2011, pp. 11290–11295, DOI:10.1002/chem.201101563.
(EN) H. A. van Kalkeren, F. L. van Delft e F. P. J. T. Rutjes, Catalytic Appel reactions, in Pure Appl. Chem., vol. 85, n. 4, 2013, pp. 817–828, DOI:10.1351/PAC-CON-12-06-13.
(EN) Z. Wang, Appel Reaction, in Z. Wang (a cura di), Comprehensive organic name reactions and reagents, Hoboken, John Wiley, 2010, pp. 95–99, DOI:10.1002/9780470638859.conrr022.