Kalcineurin

Kristalografska struktura kalcineurinskog heterodimera formirana od katalitičke (PPP3CA) i regulatorne (PPP3R1) podjedinice.[1]

Kalcineurin (CN) je proteinska fosfataza, takođe poznata kao proteinska fosfataza 3, i kalcijum-zavisna serin-treoninska fosfataza.[2]. On aktivira T ćelije imunskog sistema, i može se blokirati lekovima. Kalcineurin aktivira nuklearni faktor aktiviranih T ćelija, citoplazmni (NFATc) transkripcioni faktor, putem njegove defosforilacije. Aktivirani NFATc se zatim translocira u jedro, gde povećava izražavanje interleukina 2 (IL-2), koji zatim stimuliše rast i diferencijaciju T ćelijskog responsa. Kalcineurin je biološki cilj klase lekova pod nazivom kalcineurinski inhibitori, koja obuhvata ciklosporin, pimekrolimus i takrolimus.

Struktura

Kalcineurin je heterodimer od 61-kD kalmodulin-vezujuće katalitičke podjedinice, kalcineurina A i 19-kD Ca2+-vezujuće regulatorne podjedinice, kalcineurina B. Postoje tri izozima katalitčke podjedinice, svaka od kojih je kodirana zasebnim genom (PPP3CA, PPP3CB, i PPP3CC) i dve regulatorne izoforme, takođe kodirane zasebnim genima (PPP3R1, PPP3R2).

Proteinska fosfataza 3, katalitička podjedinica, alfa izozim
Identifikatori
Simbol PPP3CA
Alt. simboli CALN, CALNA
Entrez 5530
Hugo 9314
OMIM 114105
RefSek NM_000944
UniProt Q08209
Drugi podaci
EC broj 3.1.3.16
Lokus Hrom. 4 q24
Proteinska fosfataza 3, katalitička podjedinica, beta izozim
Identifikatori
Simbol PPP3CB
Alt. simboli CALNB
Entrez 5532
Hugo 9315
OMIM 114106
RefSek NM_021132
UniProt P16298
Drugi podaci
EC broj 3.1.3.16
Lokus Hrom. 10 q22.2
Proteinska fosfataza 3, katalitička podjedinica, gama izozim
Identifikatori
Simbol PPP3CC
Entrez 5533
Hugo 9316
OMIM 114107
RefSek NM_005605
UniProt P48454
Drugi podaci
EC broj 3.1.3.16
Lokus Hrom. 8 p21.3
Proteinska fosfataza 3, regulatorna podjedinica B, alfa
Identifikatori
Simbol PPP3R1
Entrez 5534
Hugo 9317
OMIM 601302
RefSek NM_000945
UniProt P63098
Drugi podaci
EC broj 3.1.3.16
Lokus Hrom. 2 p14
Proteinska fosfataza 3, regulatorna podjedinica B, beta
Identifikatori
Simbol PPP3R2
Entrez 5535
Hugo 9318
OMIM 613821
RefSek NM_147180
UniProt Q96LZ3
Drugi podaci
EC broj 3.1.3.16
Lokus Hrom. 9 q31

Reference

  1. PDB 1AUI; Kissinger CR, Parge HE, Knighton DR, Lewis CT, Pelletier LA, Tempczyk A, Kalish VJ, Tucker KD, Showalter RE, Moomaw EW (December 1995). „Crystal structures of human calcineurin and the human FKBP12-FK506-calcineurin complex”. Nature 378 (6557): 641–4. DOI:10.1038/378641a0. PMID 8524402. 
  2. Liu L, Zhang J, Yuan J, Dang Y, Yang C, Chen X, Xu J, Yu L. (March 2005). „Crystal Characterization of a human regulatory subunit of protein phosphatase 3 gene (PPP3RL) expressed specifically in testis”. Mol Biol Rep 32 (1): 41–45. DOI:10.1007/s11033-004-4250-4. PMID 15865209. 

Literatura

  • Crabtree GR (1999). „Generic signals and specific outcomes: signaling through Ca2+, calcineurin, and NF-AT”. Cell 96 (5): 611–4. DOI:10.1016/S0092-8674(00)80571-1. PMID 10089876. 
  • Giri PR, Higuchi S, Kincaid RL (1992). „Chromosomal mapping of the human genes for the calmodulin-dependent protein phosphatase (calcineurin) catalytic subunit”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 181 (1): 252–8. DOI:10.1016/S0006-291X(05)81410-X. PMID 1659808. 
  • Kincaid RL, Giri PR, Higuchi S, et al. (1990). „Cloning and characterization of molecular isoforms of the catalytic subunit of calcineurin using nonisotopic methods”. J. Biol. Chem. 265 (19): 11312–9. PMID 2162844. 
  • Guerini D, Klee CB (1990). „Cloning of human calcineurin A: evidence for two isozymes and identification of a polyproline structural domain”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (23): 9183–7. DOI:10.1073/pnas.86.23.9183. PMC 298458. PMID 2556704. 
  • Kincaid RL, Nightingale MS, Martin BM (1988). „Characterization of a cDNA clone encoding the calmodulin-binding domain of mouse brain calcineurin”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (23): 8983–7. DOI:10.1073/pnas.85.23.8983. PMC 282646. PMID 2848250. 
  • Coghlan VM, Perrino BA, Howard M, et al. (1995). „Association of protein kinase A and protein phosphatase 2B with a common anchoring protein”. Science 267 (5194): 108–11. DOI:10.1126/science.7528941. PMID 7528941. 
  • Griffith JP, Kim JL, Kim EE, et al. (1995). „X-ray structure of calcineurin inhibited by the immunophilin-immunosuppressant FKBP12-FK506 complex”. Cell 82 (3): 507–22. DOI:10.1016/0092-8674(95)90439-5. PMID 7543369. 
  • Shibasaki F, McKeon F (1995). „Calcineurin functions in Ca(2+)-activated cell death in mammalian cells”. J. Cell Biol. 131 (3): 735–43. DOI:10.1083/jcb.131.3.735. PMC 2120616. PMID 7593193. 
  • Muramatsu T, Kincaid RL (1993). „Molecular cloning of a full-length cDNA encoding the catalytic subunit of human calmodulin-dependent protein phosphatase (calcineurin A alpha)”. Biochim. Biophys. Acta 1178 (1): 117–20. DOI:10.1016/0167-4889(93)90117-8. PMID 8392375. 
  • Cameron AM, Steiner JP, Roskams AJ, et al. (1996). „Calcineurin associated with the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor-FKBP12 complex modulates Ca2+ flux”. Cell 83 (3): 463–72. DOI:10.1016/0092-8674(95)90124-8. PMID 8521476. 
  • Kissinger CR, Parge HE, Knighton DR, et al. (1996). „Crystal structures of human calcineurin and the human FKBP12-FK506-calcineurin complex”. Nature 378 (6557): 641–4. DOI:10.1038/378641a0. PMID 8524402. 
  • Wang MG, Yi H, Guerini D, et al. (1997). „Calcineurin A alpha (PPP3CA), calcineurin A beta (PPP3CB) and calcineurin B (PPP3R1) are located on human chromosomes 4, 10q21→q22 and 2p16→p15 respectively”. Cytogenet. Cell Genet. 72 (2–3): 236–41. DOI:10.1159/000134198. PMID 8978785. 
  • Shibasaki F, Kondo E, Akagi T, McKeon F (1997). „Suppression of signalling through transcription factor NF-AT by interactions between calcineurin and Bcl-2”. Nature 386 (6626): 728–31. DOI:10.1038/386728a0. PMID 9109491. 
  • Kashishian A, Howard M, Loh C, et al. (1998). „AKAP79 inhibits calcineurin through a site distinct from the immunophilin-binding region”. J. Biol. Chem. 273 (42): 27412–9. DOI:10.1074/jbc.273.42.27412. PMID 9765270. 
  • Wang HG, Pathan N, Ethell IM, et al. (1999). „Ca2+-induced apoptosis through calcineurin dephosphorylation of BAD”. Science 284 (5412): 339–43. DOI:10.1126/science.284.5412.339. PMID 10195903. 
  • Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, et al. (2000). „DSCR1, overexpressed in Down syndrome, is an inhibitor of calcineurin-mediated signaling pathways”. Hum. Mol. Genet. 9 (11): 1681–90. DOI:10.1093/hmg/9.11.1681. PMID 10861295. 
  • Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (2001). „DNA Cloning Using In Vitro Site-Specific Recombination”. Genome Res. 10 (11): 1788–95. DOI:10.1101/gr.143000. PMC 310948. PMID 11076863. 
  • Frey N, Richardson JA, Olson EN (2001). „Calsarcins, a novel family of sarcomeric calcineurin-binding proteins”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (26): 14632–7. DOI:10.1073/pnas.260501097. PMC 18970. PMID 11114196. 
  • Siddiq A, Miyazaki T, Takagishi Y, et al. (2001). „Expression of ZAKI-4 messenger ribonucleic acid in the brain during rat development and the effect of hypothyroidism”. Endocrinology 142 (5): 1752–9. DOI:10.1210/en.142.5.1752. PMID 11316738. 

Vidi još

Spoljašnje veze

  • p
  • r
  • u
PDB Galerija
1aui: Ljudski kalcineurinski heterodimer
1aui: Ljudski kalcineurinski heterodimer  
1m63: Kristalna struktura kalcineurin-ciklofilin-ciklosporina
1m63: Kristalna struktura kalcineurin-ciklofilin-ciklosporina  
1mf8: Kristalna struktura ljudskog kalcineurina u kompleksu sa ciklosporinom A i ljudskim ciklofilinom
1mf8: Kristalna struktura ljudskog kalcineurina u kompleksu sa ciklosporinom A i ljudskim ciklofilinom  
1tco: Tercijarni kompleks fragmenta kalcineurina A, kalcineurina B, FKBP12 i imunosupresivnog leka FK506 (Takrolimus)
1tco: Tercijarni kompleks fragmenta kalcineurina A, kalcineurina B, FKBP12 i imunosupresivnog leka FK506 (Takrolimus)  
2jog: Struktura kalcineurin-NFAT kompleksa
2jog: Struktura kalcineurin-NFAT kompleksa  
2p6b: Kristalna struktura ljudskog kalcineurina u kompleksu sa PVIVIT peptidom
2p6b: Kristalna struktura ljudskog kalcineurina u kompleksu sa PVIVIT peptidom  
  • p
  • r
  • u
3.1.1: Hidrolaze karboksilnih estara
Holinesteraza (Acetilholinesteraza, Butirilholinesteraza)  Pektinesteraza  6-fosfoglukonolaktonaza  PAF acetilhidrolaza

Lipaza (Zavisna od žučnih soli, Gastrična/Lingvalna, Pankreasna, Lizozomalna, Hormon-sensitivna, Endotelna, Hepatička, Lipoproteinska, Monoacilglicerolna, Diacilglicerolna)

Fosfolipaza (A1, A2, B)
3.1.2: Tioesteraza
Tioesteraza palmitoil proteina  Ubikvitin karboksilni-terminal hidrolaza L1
3.1.3: Fosfataza
Alkalna fosfataza (ALPI, ALPL, ALPP)  Kiselinska fosfataza (Prostatična)/Tartrat-otporna kiselinska fosfataza/Fosfataze purpurne kiseline  Nukleotidaza  Glukoza 6-fosfataza  Fruktoza 1,6-bisfosfataza 

Kalcineurin  Fosfoproteinska fosfataza (PP2A OCRL  Piruvat dehidrogenazna fosfataza  Fruktoza 6-P,2-kinaza:fruktoza 2,6-bisfosfataza PTEN  Fitaza  Inozitol-fosfat fosfataza (IMPA1)

Fosfoproteinska fosfataza: Proteinska tirozinska fosfataza  Proteinska serin/treoninska fosfataza  Fosfataza dualne-specifičnosti
3.1.4: Fosfodiesteraza
Autotaksin  Fosfolipaza (C, D Sfingomijelin fosfodiesteraza (1)  PDE1  PDE2  PDE3  PDE4A/PDE4B  PDE5  Lecitinaza (Clostridium perfringens alfa toksin)  Fosfodiesteraza cikličnih nukleotida
3.1.6: Sulfataza
arilsulfataza (Arilsulfataza A, Arilsulfataza B, Arilsulfataza E, Steroidna sulfataza Galaktozamine-6 sulfataza  Iduronat-2-sulfataza  N-acetilglukosamin-6-sulfataza
Nukleaza (obuhvata
deoksiribonukleazu i
ribonukleazu)
3.1.11-16: Eksonukleaza
Eksodeoksiribonukleaza
3.1.21-31: Endonukleaza
Endodeoksiribonukleaza
Deoksiribonukleaza I  Deoksiribonukleaza II  Deoksiribonukleaza IV  Restrikcioni enzim  UvrABC endonukleaza
Endoribonukleaza
RNaza III  RNaza H (1, 2A, 2B, 2C)  RNaza P  RNaza A (1, 2, 3, 4/5)  RNaza T1  RNK-indukovani utišavajući kompleks
bilo dezoksi- ili ribo-
Aspergillus nukleaza S1  Nukleaza mikrokoka
B enzm: 1.1/2/3/4/5/6/7/8/10/11/13/14/15-18, 2.1/2/3/4/5/6/7/8, 2.7.10, 2.7.11-12, 3.1/2/3/4/5/6/7, 3.1.3.48, 3.4.21/22/23/24, 4.1/2/3/4/5/6, 5.1/2/3/4/99, 6.1-3/4/5-6


  • p
  • r
  • u
Teme
Tipovi
EC1 Oksidoreduktaze/spisak  • EC2 Transferaze/spisak  • EC3 Hidrolaze/spisak  • EC4 Lijaze/spisak  • EC5 Izomeraze/spisak  • EC6 Ligaze/spisak
B enzm: 1.1/2/3/4/5/6/7/8/10/11/13/14/15-18, 2.1/2/3/4/5/6/7/8, 2.7.10, 2.7.11-12, 3.1/2/3/4/5/6/7, 3.1.3.48, 3.4.21/22/23/24, 4.1/2/3/4/5/6, 5.1/2/3/4/99, 6.1-3/4/5-6