Irynotekan

Irynotekan

Nazewnictwo Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. irinotecanum, nazwy handlowe: Campto, Irinotecan Kabi, Irinotesin
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C33H38N4O6
Masa molowa	586,68 g/mol
Wygląd	jasnożółty proszek[1]
Identyfikacja
Numer CAS	97682-44-5 100286-90-6 (chlorowodorek)
PubChem	60838
DrugBank	DB00762
SMILES CCC1=C2C=C(C=CC2=NC3=C1CN4C3=CC5=C(C4=O)COC(=O)C5(CC)O)OC(=O)N6CCC(CC6)N7CCCCC7
InChI InChI=1S/C33H38N4O6/c1-3-22-23-16-21(43-32(40)36-14-10-20(11-15-36)35-12-6-5-7-13-35)8-9-27(23)34-29-24(22)18-37-28(29)17-26-25(30(37)38)19-42-31(39)33(26,41)4-2/h8-9,16-17,20,41H,3-7,10-15,18-19H2,1-2H3/t33-/m0/s1 InChIKey UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie rozpuszczalny[2] Temperatura topnienia 222–223 °C[2] logP 3,2[2]
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2016-04-28] Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanej karty charakterystyki chlorowodorek irynotekanu Uwaga Zwroty H H302 Zwroty P brak zwrotów P Numer RTECS DW1061000 Dawka śmiertelna LD50 867 mg/kg (szczur, doustnie)[3] LD50 40 mg/kg (pies, dożylnie)[3]
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	L01CE02
Multimedia w Wikimedia Commons

Irynotekan – organiczny związek chemiczny, lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów topoizomerazy I.

Irynotekan wiąże się z kompleksem składającym się z DNA i topoizomerazy I, przez co zapobiega ponownemu połączeniu nici DNA (religacji) pojedynczego łańcucha. Jest półsyntetycznym analogiem naturalnego alkaloidu kamptotecyny(inne języki) uzyskiwanego z drzewa Camptotheca acuminata (dereniowate).

Jest stosowany głównie w chemioterapii raka jelita grubego, w szczególności, w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Jest stosowany w schemacie FOLFIRI, na który składa się wlew dożylny 5-fluorouracylu, leukoworyny i irynotekanu. Stosowany również w badaniach klinicznych w przypadkach drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego raka płuca, piersi, wątrobowokomórkowego, jajnika, szyjki macicy, przełyku, żołądka, trzustki^[4], nerki, międzybłoniaka oraz nowotworów złośliwych głowy i szyi.

Irynotekan uzyskał przyspieszone zatwierdzenie FDA w 1996 roku^[5] i pełną zgodę w 1998 roku^[6].

Mechanizm

Irynotekan jest aktywowany poprzez hydrolizę do SN-38, inhibitora topoizomerazy I. Jest on następnie inaktywowany przez glukuronozylotransferazę 1A1 difosforanu urydyny (UGT1A1). Inhibicja topoizomerazy I przez SN-38 prowadzi do zahamowania replikacji i transkrypcji DNA.

Objawy niepożądane

Najistotniejszymi objawami niepożądanymi stosowania leku są ciężkie biegunki oraz silna supresja układu immunologicznego.

Biegunka

Biegunki związane ze stosowaniem irynotekanu są ciężkie i czasami prowadzą do silnego odwodnienia wymagającego hospitalizacji. Leczenie biegunek opiera się na zastosowaniu silnych leków przeciwbiegunkowych, takich jak loperamid lub Lomotil.

Wczesna biegunka (występuje do 24 h po podaniu leku) – towarzyszy jej ostry zespół cholinergiczny (zwężenie źrenic, łzawienie, zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek, nieżyt nosa, nasilone wydzielanie śliny, pocenie się, rozszerzenie naczyń krwionośnych, spadek ciśnienia tętniczego, dreszcze, uczucie rozbicia, bóle brzucha).

Immunosupresja

Objawia się znacznym obniżeniem liczby leukocytów, w szczególności neutrofili. Pacjenci mogą doświadczać okresowej neutropenii (znaczne obniżenie liczby neutrofili we krwi) przy jednoczesnym wzroście wytwarzania krwinek białych w szpiku kostnym (mechanizm kompensacyjny).

Przeciwwskazania do zastosowania leku

• nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu,
• przewlekłe choroby zapalne jelit,
• niedrożność jelita grubego,
• niewydolność szpiku,
• stężenie bilirubiny przekraczające trzykrotnie górną granicę normy.

Farmakogenomika

Irynotekan jest przekształcany enzymatycznie do aktywnego biologicznie metabolitu SN-38 (7-etylo-10-hydroksykamptotecyna). Jest on następnie inaktywowany w wyniku glukuronidacji przez enzym UGT1A1.

Pacjenci z wariantem allelu UGT1A1*28

U osób leczonych irynotekanem z małą aktywnością tego enzymu UGT1A1 metabolit leku SN-38 ulega kumulacji, co może powodować powikłania w postaci ciężkiej biegunki, leukopenii i małopłytkowości. Region promotorowy UGT1A1 w większości populacji zawiera od 5 do 8 powtórzeń TA. Najczęściej występuje 6 powtórzeń. Zaobserwowano zależność pomiędzy liczbą powtórzeń a ekspresją UGT1A1. Siedem powtórzeń odpowiada wariantowi allelu UGT1A1*28. Obecność tego allelu jest związana z obniżoną ekspresją UGT1A1, co powoduje spadek glukuronidacji SN–38 i w konsekwencji zwiększa ryzyko powikłań w postaci leukopenii oraz biegunki^[7][8].

W 2005 roku, FDA zmieniła wytyczne podawania irynotekanu u pacjentów homozygotycznych z allelem UGT1A1*28 – zredukowano dawki leku^[9]. Irynotekan jest jednym z pierwszych chemioterapeutyków, którego dozowanie jest zależne od genotypu pacjenta^[10].

Przypisy

Linki zewnętrzne

• Pfizer website. camptosar.com. [zarchiwizowane z tego adresu (2007-09-29)].
• Irynotekan w bazie leków